Combinatorial Inhibition of Complement Factor D and BCL2 for Early-Onset Colorectal Cancer.

ANTECEDENTES:El microambiente inmunológico del tumor es distinto entre el cáncer colorrectal de aparición temprana y el de aparición tardía, lo que facilita la progresión de dicho tumor. Anteriormente identificamos varios genes, incluidos el factor D-Complementario, con una mayor expresión en pacientes con cáncer colorrectal de aparición temprana.OBJETIVO:El presente estudio tuvo como objetivo el evaluar y validar la expresión diferenciada de genes inmunes en casos de cáncer colorrectal de aparición temprana y tardía. También nos propusimos evaluar los fármacos conocidos dirigidos sobre los genes aumentados en el cáncer colorrectal de aparición temprana en modelos pre-clínicos en ratones.DISEÑO:Estudio de cohortes con análisis retrospectivo utilizando el ARN tumoral procedente de cultivos celulares fijados con formalina e incluidos en parafina, y el analisis por inmunohistoquímica para validar la expresión y la función genética. Se realizó el estudio pre-clínico de los tumores in vivo para evaluar la eficacia de los fármacos.AJUSTES:Se consultó el Registro de Oregon de casos de Cáncer Colorrectal para encontrar los pacientes afectados.SUJETOS:67 pacientes con cáncer colorrectal de aparición temprana y 54 pacientes con cáncer colorrectal de aparición tardía.INTERVENCIONES (SI LAS HUBIESE):Los modelos animales pre-clínicos que utilizaron la línea celular de cáncer de colon HCT-116 se trataron con el inhibidor del factor D-Complementario o Danicopan y con el inhibidor de BCL-2 o Venetoclax, ambos con control del transportador.PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO:Se evaluaron las firmas de ARN elevadas utilizando los datos del NanoString a partir de la cohorte retrospectiva. Al inhibir estos marcadores del modelo pre-clínico en los ratones, el volumen y el peso del tumor fueron las principales medidas de resultado.RESULTADOS:Después de actualizar el tamaño de nuestra muestra a partir de datos publicados con anterioridad, encontramos que el factor D-Complementario y BCL-2, genes con función conocida e inhibidores de moléculas pequeñas, se encuentran elevados en aquellos pacientes con cáncer colorrectal de aparición temprana. Al inhibir estos marcadores con los medicamentos Danicopan y Venetoclax en el modelo de ratones vivos, encontramos que la combinación de estos dos farmacos disminuyó la carga tumoral pero también produjo toxicidad.LIMITACIONES:Estudio limitado por un tamaño de muestra pequeño y el modelo de tumor subcutáneo.CONCLUSIONES:La inhibición combinada de genes asociados de aparición temprana, el factor D-Complementario y el BCL-2, enlentecen el crecimiento del cáncer colorrectal de aparición temprana del modelo preclínico en ratones. (Traducción-Dr. Xavier Delgadillo ).